GMP(2010版)于2011年3月1日頒布實施,國家食品藥品監(jiān)督管理局要求所有注射劑企業(yè)必須于2013年12月31日通過GMP認(rèn)證,藥品生產(chǎn)企業(yè)尤其是注射劑生產(chǎn)企業(yè)將面臨新一輪的考驗。
這一段時間,“凍干機是否必須在線滅菌”這一問題被再一次提出。在GMP(1998版)的認(rèn)證中就有過一次大討論,專家們的意見是“鑒于國情,對凍干機的在線滅菌不作強制性要求,但企業(yè)應(yīng)對凍干機的無菌進行充分驗證”。因此,不具備在線滅菌功能的凍干機均通過GMP(1998版本)認(rèn)證。世異時移,GMP(2010版)頒布了,您的理念不更新可能麻煩就來了。本著互相學(xué)習(xí),共同進步的原則,就凍干機滅菌問題,談?wù)劚救说恼J(rèn)識,不當(dāng)之處歡迎批評指正。
1. 凍干機一定要在線滅菌嗎?
生產(chǎn)凍干粉針劑的真空冷凍干燥機一定要在線滅菌,而不**是消毒。
這幾年陸續(xù)有一些生產(chǎn)凍干粉針劑的企業(yè)通過了歐盟或FDA認(rèn)證,凍干機具有在線滅菌功能,并且批與批之間進行滅菌,這是一項基本的要求。中國GMP(2010版)與歐盟GMP的要求已基本一致,強調(diào)的都是“質(zhì)量風(fēng)險管理”,無庸置疑,對凍干機進行在線滅菌(而不**是消毒)是通過GMP(2010版)認(rèn)證的很基本條件。
中國藥典(2010版)附錄——滅菌法:無菌分裝及無菌凍干是很常見的無菌生產(chǎn)工藝,相關(guān)的設(shè)備、包裝容器、塞子及其它物品應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM行滅菌,并防止被再次污染。
凍干粉針劑生產(chǎn)過程中從藥液的除菌過濾到軋蓋完成,藥品在生產(chǎn)環(huán)境中暴露時間長達(dá)30-50小時,其中約30小時都在凍干箱中,為了保證產(chǎn)品的無菌,因此需要把凍干箱(干燥箱、冷肼、相關(guān)管道)作為一個無菌空間來管理。
2. 為何GMP(2010版)對“無菌藥品”部份進行大幅度的修改?
從事過無菌藥品的同行應(yīng)該都知道,GMP(1998版)太過落后,企業(yè)執(zhí)行過程中,無菌風(fēng)險無法控制,國家局不得不提出“萬級”與“無菌萬級”的概念進行過渡。GMP(2010版)對“無菌藥品”進行大幅修訂使其內(nèi)容與歐盟GMP基本一致。
大幅提升要求的主要原因有三:①安全用藥的需要:無菌藥品的給
一般是透過人體自我保護屏障,采用注射或輸液的方式直接進入血液或組織,作用迅速,因此藥品質(zhì)量的問題將迅速威脅到病人的生命。②提高競爭的需要:中國加入世貿(mào),參與全球競爭,需要高質(zhì)量的藥品,不少具備實力的企業(yè)已率先通過歐盟或FDA認(rèn)證。③人民用藥的需要:國內(nèi)制藥企業(yè)小而散,懂藥與不懂藥的都扎堆于制藥業(yè),低水平重復(fù)建設(shè),導(dǎo)致惡性競爭,產(chǎn)品質(zhì)量受到影響。近幾年國內(nèi)藥害事件頻發(fā),國民反響激烈,向國際標(biāo)準(zhǔn)看齊勢在必行。抱怨“國際標(biāo)準(zhǔn),國內(nèi)價格”已沒有任何實質(zhì)意義。
3. 國內(nèi)生產(chǎn)凍干粉針劑的凍干機裝配水平如何?
某凍干機制造企業(yè)曾對國內(nèi)生產(chǎn)凍干粉針劑的藥企調(diào)查統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示:目前國內(nèi)在用凍干機只有10%配置了在線蒸汽滅菌(SIP)系統(tǒng)。
10%配置SIP裝置的凍干機,也沒有完全發(fā)揮其功用。在生產(chǎn)中也沒有做到批與批之間進行滅菌,有的藥企一周(或一月)滅菌一次,有的藥企甚至將SIP系統(tǒng)成了擺設(shè),*在GMP認(rèn)證時展示給認(rèn)證專家看。主要由于SIP系統(tǒng)自動化程度高,故障率相應(yīng)較高,滅菌周期長等原因,另外90%的凍干機均未配置SIP系統(tǒng),在生產(chǎn)中只是采用消毒劑進行處理。其中大部份使用75%酒精,也有采用臭氧甚至甲醛處理的。
也正是考慮到上述“國情”,才有了前文中“專家們的意見”。
4.為什么大部份藥企未采用配置在線滅菌的凍干機?
造成目前局面有下列原因:①國內(nèi)買不到:由于技術(shù)原因,我國在1998年以前基本上生產(chǎn)不出具備SIP功能的凍干機,少數(shù)幾家財力雄厚的生化藥廠只能選擇國外凍干機。1998年以后,以東富龍公司的凍干設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)才能生產(chǎn)出具備SIP功能的凍干機。②質(zhì)量風(fēng)險意識低:中國藥企普遍存在基礎(chǔ)較差,質(zhì)量風(fēng)險意識較低,在執(zhí)行GMP時注重“符合性”,且GMP認(rèn)證檢查員考慮到“國情”,讓未配置在線滅菌凍干機的企業(yè)均通過GMP(1998版)認(rèn)證。于是藥企普遍有這樣的認(rèn)識:“既然只進行凍干箱消毒就能通過GMP認(rèn)證,說明是“符合GMP要求”的,那又何必花大價錢去購買配置在線滅菌裝置的凍干機呢?”。③設(shè)備價格高:配置SIP系統(tǒng)的凍干機價格比普通凍干機貴了將近一倍,使用、維護費用也相對提高。④滅菌周期長:一般進行在線蒸汽滅菌周期8-10小時,致使生產(chǎn)周期延長,對于生產(chǎn)量大,產(chǎn)品附加值低的藥企,肯定不樂意。
5.配置SIP系統(tǒng)的凍干機與普通凍干機的差異在哪里?
首先配置SIP系統(tǒng)凍干機的干燥箱體和真空冷凝器屬于D類壓力容器,其箱體和冷肼在設(shè)計和制作上也要比普通凍干機復(fù)雜得多,例如:干燥腔室不能使用有機玻璃或普通玻璃觀察窗,箱門應(yīng)使用不銹鋼耐壓門窗。
其次在線蒸汽滅菌裝置由安全閥、電接點壓力表、壓力變送器、蒸汽總閥、前箱進水進汽閥、后箱進水進汽閥、前箱排水排汽閥、后箱排水排汽閥、總排閥、間排閥、疏水閥、水環(huán)泵、進水閥等部門集成。裝置復(fù)雜,自動化程度高,系統(tǒng)制造成本高,售價也高。相應(yīng)地維修護成本也高。
另外由于是D類壓力容器,應(yīng)按“壓力容器管理規(guī)范”在當(dāng)?shù)刭|(zhì)量技術(shù)監(jiān)督管理部門備案后才能使用,每年應(yīng)檢測維護,交納相關(guān)費用,并且在使用一定期限后應(yīng)報廢處理。
6.消毒與滅菌有什么不同?
消毒與滅菌是兩個完全不同的概念。
“消毒”是指用化學(xué)性試劑殺滅致病微生物的過程。消毒劑能使致病微生物數(shù)量下降,但不能殺滅孢子和所有的微生物。
“滅菌”即用物理或化學(xué)手段將物體中活的微生物殺滅或除去,從而使物品中殘存活微生物的概率下降至預(yù)期的無菌保證水平的過程。滅菌的物品微生物存活概率即無菌保證水平(SAL)不得高于10-6。常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法和過濾除菌法。
7.凍干機的在線滅菌方法有哪些?
目前凍干機的在線滅菌方法有蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、氣化雙氧水滅菌(VHP)等方法。其作用均為對干燥箱、真空冷凝器、相關(guān)管道的內(nèi)表面滅菌,創(chuàng)造一個適于藥品生產(chǎn)的無菌環(huán)境,避免冷凍干燥過程中對藥品造成微生物污染的風(fēng)險。上述三種方法均為藥典推薦的滅菌方法,其中環(huán)氧乙烷由于高壓、易燃、易爆、有毒,已基本不在凍干機中應(yīng)用。
蒸汽滅菌、氣化雙氧水滅菌(VHP)都能確保滅菌的物品微生物存活概率即無菌保證水平(SAL)不高于10-6。
8.凍干機采用蒸汽滅菌的優(yōu)缺點是什么?
目前上市的凍干機普遍配置有SIP系統(tǒng),采用純蒸汽滅菌。其優(yōu)缺點:① 蒸汽滅菌法是各國藥典、GMP、消毒滅菌技術(shù)規(guī)范推薦的方法, FDA確認(rèn)過程沒有任何疑義的滅菌方法。重現(xiàn)性好,無污染,可用生物指示劑驗證。②蒸汽滅菌使腔室內(nèi)有很大的壓差變化,長期反復(fù)的受壓、抽真空,縮短設(shè)備壽命,同時可能會產(chǎn)生干燥箱、冷凝器的密封件部位的泄漏,而影響凍干制品的質(zhì)量。③干燥腔室內(nèi)部構(gòu)件一般由不銹鋼材料制造,應(yīng)避免蒸汽滅菌對不銹鋼構(gòu)件的腐蝕、干燥箱內(nèi)表面生銹,生銹大多數(shù)情況下由高溫腐蝕所引起,其主要機理是氯離子對不銹鋼材料的晶間腐蝕,特別是含有氯化物溶液的高溫、高壓、濕熱環(huán)境對不銹鋼表面鈍化膜的破壞非常大,而不銹鋼的耐腐蝕性主要依靠這層微薄的鈍化膜,因此干燥箱體不銹鋼應(yīng)采用316L很低碳鋼,該鋼具有較強抗晶間腐蝕通能力。④蒸汽滅菌周期8-10小時,消毒周期長。
9.凍干機采用環(huán)氧乙烷滅菌的優(yōu)缺點是什么?
在SIP系統(tǒng)還不成熟時,有些凍干機采用環(huán)氧乙烷滅菌,但目前已基本淘汰不用。其優(yōu)缺點:① 環(huán)氧乙烷滅菌法是各國藥典、GMP、消毒滅菌技術(shù)規(guī)范推薦的方法,可用生物指示劑驗證。②環(huán)氧乙烷有毒,滅菌過程中,應(yīng)注意殘余廢氣中環(huán)氧乙烷的含量是否符合藥品生產(chǎn)衛(wèi)生要求。人員應(yīng)注意保護,吸入過量可引直頭疼、惡心、嘔吐,嚴(yán)重者可引起水腫。環(huán)氧乙烷是易燃易爆物質(zhì),明火可引起燃燒,同時由于氣體分解還可能引起故事,因此使用環(huán)氧乙烷應(yīng)特別注意安全。③采用環(huán)氧乙烷滅菌時,一般在高壓腔室內(nèi)進行。滅菌柜內(nèi)的溫度、濕度、滅菌氣體濃度、滅菌時間是影響滅菌效果的重要因素。藥典推薦的滅菌條件:溫度54℃±10℃,相對濕度60%±10%,滅菌壓力8*105pa,滅菌時間90min。④滅菌效果隨外界環(huán)境條件、腔體內(nèi)微小水滴會出現(xiàn)較大的差異;較難徹底地清理凍干機內(nèi)殘留物。⑤環(huán)氧乙烷會對凍干機有腐蝕作用,對箱門密封條、真空隔離密封條、傳感器導(dǎo)線的絕緣層、箱體產(chǎn)生腐蝕作用。⑥環(huán)氧乙烷滅菌周期為12-18小時,較蒸汽滅菌周期更長。
10.凍干機采用汽化過氧化氫滅菌的優(yōu)缺點是什么?
汽化過氧化氫(VHP)滅菌方法是美國滅菌公司(American sterlizger co,簡稱AMS CO)研究發(fā)明的,在醫(yī)療器械、生物培養(yǎng)箱、生物安全柜、凍干機的滅菌已非常普遍,工藝已經(jīng)非常成熟。其優(yōu)缺點:①汽化過氧化氫滅菌法是各國藥典、GMP、消毒滅菌技術(shù)規(guī)范推薦的方法,滅菌工藝重復(fù)性好,可用生物指示劑驗證。②安全性高:該方法滅菌過程在常溫、常壓下運行,凍干機的干燥箱、冷肼無需按D類壓力容器設(shè)計。③運行費用低:該方法每個滅菌循環(huán)雙氧水耗用量極少,以15m2凍干機為例,每批運行成本汽化過氧化氫方式是純蒸汽方式的10%。④配套費用低:采用汽化過氧化氫滅菌的凍干機的初裝費用低于蒸汽滅菌凍干機30-50萬。如果采用可移動式VHP發(fā)生器,可以對多臺凍干機配套滅菌,則設(shè)備費用將成倍下降。無需純蒸汽系統(tǒng)的長期配置,無需純蒸汽的長期供應(yīng)。⑤滅菌周期短:如果純蒸汽消毒周期為8-10hr,環(huán)氧乙烷滅菌周期為12-18小時,則氣化雙氧水滅菌周期只有5-7hr。⑥無害無污染:由于氣化過氧化氫滅菌的殘余物為水和氧氣,沒有環(huán)氧乙烷、甲醛等的毒性和致病作用,因此對環(huán)境、操作人員無害。⑦對設(shè)備無損害:蒸汽滅菌使滅菌腔室內(nèi)有很大的壓差變化,經(jīng)常處于受壓→真空狀態(tài),濕熱氣體易破壞凍干機腔體內(nèi)表面不銹鋼的鈍化膜,縮短設(shè)備壽命。汽化過氧化氫滅菌由于壓力、溫度條件的改善,使凍干機的運行壽命和維修周期延長。⑧汽化過氧化氫滅菌要求所有滅菌表面必須干燥,各區(qū)域溫度保持均衡。否則滅菌效果腔體內(nèi)微小水滴或冰渣會出現(xiàn)較大的差異。
11.現(xiàn)用的凍干機未配置在線滅菌裝置怎么辦?
建議您依據(jù)公司具體情況在下列方案中選擇一種:
①汰舊更新:目前國內(nèi)藥企有90%凍干機無SIP功能,不少廠家已迅速行動,紛紛汰舊更新,能生產(chǎn)SIP的藥機廠生意紅火。如果您公司效益特別好,凍干機已使用多年,故障率高,不如淘汰舊機,訂購新機,現(xiàn)在國內(nèi)已有多家藥機廠均可生產(chǎn)配置SIP的凍干機,技術(shù)已經(jīng)比較成熟,10m2配SIP系統(tǒng)的凍干機大約300萬左右。
②加裝SIP:如果您出于多方面考慮不想淘汰舊凍干機,且舊凍干機是按壓力容器制造,可將凍干機加裝在線純蒸汽滅菌系統(tǒng)。
③加裝VHP:如果您不想淘汰舊凍干機,且舊凍干機又不是按壓力容器制造,建議加裝氣化過氧化氫(VHP)在線滅菌裝置,同樣能達(dá)到對凍干機在線滅菌,無菌保證水平SAL≤10-6。選擇加裝VHP將有“適當(dāng)改造”與“零改造”兩種方案可選,具體在后面詳述。
12.將凍干機加裝在線蒸汽滅菌系統(tǒng)(SIP)需要確認(rèn)的工作有哪些?
將凍干機加裝在線純蒸汽滅菌系統(tǒng)是凍干機改造的方法,也是公認(rèn)無異議的凍干機滅菌方法。但改造前須確認(rèn)下列條件是否達(dá)到:①該凍干機制造時是按壓力容器設(shè)計的,并有壓力容器設(shè)計檢測證書和備案證書。②該凍干機的換熱系統(tǒng)(即導(dǎo)熱油循環(huán)系統(tǒng)的所有裝置)必須是按使用硅油作為導(dǎo)熱油設(shè)計。③純蒸汽系統(tǒng)供應(yīng)能保證。
如果上述條件能達(dá)到,那么該機可以通過加裝SIP系統(tǒng)達(dá)到GMP要求。您與該機原生產(chǎn)廠家(有壓力容器設(shè)計制造資格證)聯(lián)系進行改造,每臺凍干機的改造費用一般為100萬元左右,時間一般為2個月左右。如果想聯(lián)系原廠家以外的其它廠家,應(yīng)特別注意是否有壓力容器證書、自動控制系統(tǒng)的兼容性。
如果上述條件的任意一項達(dá)不到,則您千萬不能善自加裝SIP系統(tǒng)。原因是:①配置SIP系統(tǒng)凍干機的干燥箱體和真空冷凝器屬于D類壓力容器,其箱體和冷肼在設(shè)計和制作上也要比普通凍干機復(fù)雜得多。自行將普通設(shè)備改造成壓力容器,違法《壓力容器管理條例》,是違法行為,一旦出事故會追究法律責(zé)任的,廣東已有在蒸汽滅菌過程發(fā)生事故致人傷亡、潔凈廠房垮塌的血的教訓(xùn)。②配置SIP系統(tǒng)的凍干機在設(shè)計制造時是使用硅油作導(dǎo)熱油的,而普通凍干箱是采用4-4-2三元混合液或其它液體作導(dǎo)熱油,二種導(dǎo)熱油的沸點、凝固點、導(dǎo)熱系數(shù)、運動粘度、比熱、導(dǎo)熱系數(shù)、密度、傳熱效率不一樣,因此換熱器面積、板層面積、循環(huán)泵等配置均不一樣,如果**只是更換導(dǎo)熱油,可能出現(xiàn)凍干曲線難以控制、凍干失敗或生產(chǎn)周期延長等情況。③凍干機進行純蒸汽滅菌時消耗的蒸汽量較大(具體數(shù)量可參照蒸汽滅菌柜折算),在脈動及升溫階段,純蒸汽供應(yīng)得到保證,否則將進一步延長滅菌周期,并打亂原用汽計劃或生產(chǎn)計劃。
13.將凍干機加裝過氧化氫(VHP)在線滅菌裝置需要確認(rèn)的工作有哪些?
將凍干機加裝VHP(氣化過氧化氫)在線滅菌系統(tǒng),設(shè)備在常溫、常壓下進行滅菌,使用與高壓蒸汽滅菌鍋相同的生物指示劑(嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子)進行驗證同樣達(dá)到6-log的殺滅率。
您選擇的供應(yīng)商不同或VHP設(shè)備工作原理不同,則改造方案也不一樣。目前市面上大體有兩類VHP設(shè)備可供選擇。
一類以進口VHP設(shè)備,如美國STERIS公司、英國Bioquell公司、法國LA CALHENE均有產(chǎn)品有中國銷售。但均為生物安全柜、隔離器、無菌室的滅菌而設(shè)計制造,由于設(shè)計時未考慮凍干機結(jié)構(gòu)特點,將其應(yīng)用于凍干機時遇到如下三個問題:①設(shè)備改造的問題:目前市面上的VHP需要提供進、出兩個**接口,而一般情況下凍干機上很少有多余的接口。如果重新開孔,將面對箱體應(yīng)力、保溫層、接口鈍化、真空泄漏等一列問題。②濃度均一性問題:由于過氧化氫蒸汽在常溫常壓下擴散速度慢,而凍干機內(nèi)有層板、冷凝管等許多構(gòu)件,阻礙了過氧化氫擴散,而這些因素在設(shè)計時未考慮進去,因此濃度的均一性是一個很大的挑戰(zhàn)。③費用問題:目前市面上進口VHP報價70萬元左右,阻礙了制藥企業(yè)應(yīng)用的積極性。
該類VHP設(shè)備需凍干機提供進氣、出氣兩個**接口,與VHP設(shè)備連接形成一個循環(huán)系統(tǒng)。因此選擇這類設(shè)備前,應(yīng)確認(rèn)下列因素:①要確認(rèn)凍干機是否具備這樣的**接口,否則應(yīng)在凍干機前箱、后箱開孔并加裝接口。因為在凍干機上自行開口會涉及下列問題:保溫層的破壞、凍干機箱應(yīng)力的改變、焊接點的重新鈍化、真空泄漏率變化等一系列問題。②由于這類VHP設(shè)備并非為凍干機專門設(shè)計,而氣態(tài)過氧化氫擴散速度較慢,因此使用中無法迴避凍干機內(nèi)數(shù)量眾多、形態(tài)各異的層板、冷凝盤管等構(gòu)件對氣態(tài)過氧化氫擴散的影響,特別是與(如清洗用噴淋球及管道、真空管道、排水管道、進氣或滲氣管道等),氣化過氧化氫無法到達(dá)。致使凍干機內(nèi)各處過氧化氫濃度不一,可能導(dǎo)致滅菌失敗。
還有一個VHP設(shè)備廠家是溫州維科生物公司自主研制的產(chǎn)品,其中一種VHP能滿足生物安全柜、隔離器、無菌室的滅菌,這里不再過多闡述,另一種是為凍干機滅菌專門設(shè)計制造的VHP設(shè)備。
該設(shè)備的比較大的特點是:
①國內(nèi)獨有:該機是目前國內(nèi)專門為凍干機滅菌設(shè)計的VHP設(shè)備。在設(shè)計時充分考慮并有效解決了凍干機內(nèi)層板、冷凝管、各種連接管道等許多構(gòu)件對氣化過氧化氫擴散的影響,使凍干箱、冷肼、連接管道各處的濃度趨于一致。
②凍干機零改造:不用對現(xiàn)有凍干機進行任何改造(即凍干機零改造),可依據(jù)凍干機的大小選擇合適的VHP設(shè)備型號,設(shè)備購回后即可直接應(yīng)用或驗證合格應(yīng)用。
③價格合理:根據(jù)空間大小。擬定設(shè)備參數(shù)。該設(shè)備價格只有國外VHP設(shè)備的1/2-1/3。且移動方便,如果凍干車間有一臺以上凍干機,可以共用一臺VHP設(shè)備,這樣設(shè)備配置費用成倍下降。
④驗證服務(wù):該設(shè)備操作簡單,崗位員工容易掌握,可以提供操作及驗證培訓(xùn)。
該機型已經(jīng)在市場上得到了認(rèn)可
對于已經(jīng)配置SIP系統(tǒng)的凍干機也可以再配置一臺VIP滅菌設(shè)備,兩種滅菌系統(tǒng)交替使用,從面縮短滅菌周期,降低運行費用,延長凍干機的使用壽命。
國內(nèi)冷凍干燥制藥的方面的權(quán)威人士錢應(yīng)璞(國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證中心客座教授、中國制藥協(xié)會理事等)在其專著《冷凍干燥制藥工程與技術(shù)》中對VHP滅菌進行了比較詳細(xì)的介紹,并推薦使用。詳細(xì)內(nèi)容可參閱其專著。
14.凍干機使用蒸汽滅菌或VHP滅菌如何驗證?
中國藥典(2010版)附錄—滅菌法:使用純蒸汽和VHP滅菌工藝均采用生物指示劑進行驗證。氣化過氧化氫(VHP)很常用的生物指示劑為嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子(如NCTC10007、NCIMB8175、ATCC7953),每片活孢子數(shù)1*106-5*106個。
目前國內(nèi)許多公司均有生物指示劑銷售,盡量使用進口生物指示劑,確保驗證的可信度。
15. 既然VHP滅菌有如此多優(yōu)點,為何在凍干機中沒有得到普遍應(yīng)用呢?
采用熱濕蒸汽滅菌被公認(rèn)為是有效和可靠的,目前配置SIP系統(tǒng)的凍干機已經(jīng)成熟,且價格較高,能給生產(chǎn)商帶來更大的利潤。而且開發(fā)VHP滅菌的凍干機需要投入經(jīng)費,對于習(xí)慣了仿制為主的國內(nèi)藥機廠家肯定不樂意為之。
16.為何不推薦臭氧用于凍干機滅菌?
近年來臭氧用于潔凈室的消毒已經(jīng)很普遍,也有臭氧機生產(chǎn)企業(yè)推薦將臭氧用于凍干機滅菌,但未見有成功的報道。本人不推薦的原因如下:①中國藥典(2010版)將臭氧列為氣體滅菌方法之一,但未指明驗證用生物指示劑,目前市面上未見臭氧用的生物指示劑出售。不能用法規(guī)方法進行驗證的工藝當(dāng)然不能采用。②目前上市的臭氧機的工作原理注定臭氧在凍干機內(nèi)濃度及分布的均勻性不好。③許多報道認(rèn)為:臭氧對各種微生物的殺滅效果不一,對霉菌的殺滅效果比對雜菌的效果好,臭氧在低濃度下對細(xì)菌的殺滅作用不大,因為細(xì)菌在低濃度臭氧作用下暴露一定時間,會產(chǎn)生抗體。在較高濃度時,對橡膠、塑料等高分子材料。④一些企業(yè)進行了將臭氧應(yīng)用于工衣、鋁塑蓋滅菌的試驗,從無菌培養(yǎng)的情況來看,臭氧只能起到消毒作用,根本不能達(dá)到滅菌效果。⑤用空氣作原料來生產(chǎn)臭氧時,會產(chǎn)生少量的氮氧化合物,對凍干機有較大腐蝕性。。